缺氧是真核细胞的主要危机，导致坏死。由于血液供应不足，高度侵袭性，快速生长的肿瘤往往会出现缺氧甚至缺氧症状。最近，一些基因已被确定为缺氧反应的基因。双方缺氧和随后的缺氧/复氧发挥多种对肿瘤细胞生物学的影响，包括信号转导途径和基因调控机制，选择过程的诱导基因突变，肿瘤细胞凋亡和肿瘤血管生成的活化。大多数这些机制有助于肿瘤进展，表明组织缺氧可能是肿瘤侵袭性的核心因素。因此，研究人员试图研究恶性肿瘤中的缺氧细胞反应。然而，缺氧可能也影响细胞-细胞和细胞-细胞外基质参与细胞侵袭的相互作用; 这些变化被认为是肿瘤进展过程中的第一步。低氧诱导的细胞凋亡相关的细胞内信号转导通路已审查了几个以前的研究中，但没有以前的工作已经调查缺氧对细胞侵袭的影响。此外，迄今为止的大多数研究都集中在恶性肿瘤而不是良性肿瘤，其也患有生理学相关的缺氧条件。

与所有肿瘤一样，垂体腺瘤的生长需要足够的血管形成以向肿瘤细胞供应氧气。然而，与其他肿瘤相比，垂体腺瘤的血管化程度低于周围正常组织。由于充足的血液供应使肿瘤细胞增殖，垂体腺瘤的血管分布减少可能与其相对缓慢的生长有关。然而，这些肿瘤往往是侵入性的，25-35%的垂体腺瘤表现为侵入邻近的正常结构，如术前神经成像所示。这种侵袭性与高复发率有关; 然而，之前尚未阐明与这种良性肿瘤类型的侵袭性相关的分子机制。在这里，检查了缺氧对这些细胞侵袭性的影响，并评估了这些影响的可能机制。

在用低氧条件下通过基质胶的体外细胞侵袭在用1%氧气孵育的细胞中与用21%氧气孵育的细胞中显着升高。随后，在低氧条件下，细胞在缺氧条件下对基质胶或四型胶原的粘附升高。同时，细胞与未涂层对照或涂有纤维连接蛋白，玻连蛋白或胶原蛋白的细胞粘附无明显缺氧变化。层粘连蛋白在培养上清液中的表达随着氧浓度的降低而升高。随后结果中层粘连蛋白β2链对应物的表达水平在整个研究中没有改变，分析证实，通过基质胶的细胞侵袭和细胞对四型胶原的粘附被显着抑制。

以前的研究表明，缺氧条件会影响氧响应基因的表达，从而导致血管生成因子的上调和血管生成抑制因子的下调。这可能导致缺氧诱导的造血功能，从而增加缺氧器官或肿瘤的氧供应。这个观察结果与各种垂体腺瘤亚型报道低于正常微血管密度一致，并支持，缺乏显著的血管生成的垂体腺瘤的增长步伐相对缓慢的假设。相比之下，维达尔等人。据报道，与垂体肿瘤的侵袭性相比，微血管密度没有显着差异，尽管它们的结果表明侵袭性垂体肿瘤比非侵袭性肿瘤更具血管化倾向。作者得出结论，微血管密度以外的因素可能决定了某些垂体肿瘤的侵袭潜力。为了测试这种可能的机制，在此检查了与在最小血管化的垂体肿瘤中发现的那些类似的缺氧条件是否可能影响垂体腺瘤细胞系的侵袭性。

先前的研究表明，大鼠腺瘤细胞通过缺氧诱导基因的转录修饰细胞信号来适应低氧条件。有人研究了区域氧饱和度垂体腺瘤与邻近垂体腺的比较，采用显微分光光度法测量一系列接受首次经蝶窦垂体手术和标准麻醉的患者。作者的结论是，腺瘤组织的比脑垂体显著降低，表明在他们的血液供应和/或代谢的差异。尽管该研究没有区分腺瘤组织型，但这些数据提供了强有力的证据表明垂体腺瘤细胞可能暴露于低氧条件，这表明缺氧可能是垂体腺瘤中肿瘤进展的主要驱动力。

层粘连蛋白是一种主要的细胞粘附蛋白，可作为基底膜的主要结构成分。最初从啮齿动物肿瘤细胞外基质中提取的层粘连蛋白分子是由三种同源物组成的异源三聚体，后来鉴定为在人类中包含许多结构和功能上不同的层粘连蛋白同种型。这些同种型在其羧基末端缔合以形成通过与结构域结合的二硫键稳定的卷曲螺旋异三聚体分子。最近的研究表明，每个层粘连蛋白链具有特异性结合位点。最近的研究表明，层粘连蛋白家族成员不仅功能作为调解人的细胞粘附到细胞外基质，而且在增殖，迁移，分化和凋亡的细胞信号通路中起关键作用。在病理条件下，如癌症，糖尿病和神经肌肉疾病已发现在层粘连蛋白链的水平的变化。细胞粘附到胶原蛋白不需要任何层粘连蛋白。但缺氧条件下特异性增强的胶原细胞粘附的机制尚不清楚。未来的工作将需要澄清每个链亚型是否特异性结合不同的胶原亚型。

在许多恶性肿瘤中已经广泛研究了基底膜的生物学意义，并且已经在良性垂体腺瘤中得到认可。先前的免疫组织化学研究显示，层粘连蛋白链位于垂体基质中，特别是在血管基底膜和实质基底膜的稀疏元件中。体外研究表明，层粘连蛋白抑制催乳素分泌和大鼠垂体催乳素瘤细胞的细胞增殖而不是在正常垂体细胞。此外，层粘连蛋白在泌乳素瘤发展过程中表现出动态表达模式，并且在垂体增生和正常垂体中表达减少。然而，虽然这些先前的研究表明层粘连蛋白调节激素分泌，但将需要未来的工作来评估是否存在层粘连蛋白亚型特异性信号级联。在促肾上腺皮质激素细胞系层粘连蛋白和胶原蛋白的存在下被抑制，而细胞形态被这些细胞外基质分子的变化所改变。相反，促肾上腺皮质激素产生和细胞形态没有显著在正常垂体细胞改变。这些结果表明，分子的细胞外基质控制促肾上腺皮质激素生物合成和细胞增殖的促肾上腺皮质激素的肿瘤细胞，这表明可能细胞外基质起着促肾上腺皮质激素腺瘤发展中的作用。总之，这些先前的工作表明细胞外基质组分可能在介导垂体腺瘤的细胞内信号转导和激素产生中起重要作用。

垂体腺瘤出现在腺垂体细胞中，转移灶极为罕见。然而，大部分腺瘤是侵入性的并且扩散到鞍区和/或鞍旁组织。这些入侵不能诊断垂体癌; 定义为鞍区的转移性肿瘤，它们非常罕见。一些研究试图找出可用于预测垂体腺瘤侵袭性的特征。临床显著入侵似乎是更频繁的在大腺瘤比微腺瘤，但到目前为止还没有确定其他一致的趋势。细胞侵袭包括三个主要步骤：细胞向靶向底物的运动，例如血管壁或细胞外基质的基底层，由细胞粘附分子介导的细胞粘附，和通过分泌的蛋白酶如基质金属蛋白酶降解细胞外基质或丝氨酸蛋白酶，如纤溶酶原和纤溶酶原激活物。因此，即使在没有基质金属蛋白酶活性变化的情况下，也可以通过上调细胞粘附分子表达来加速细胞侵袭。有丝分裂和标记指数，基质金属蛋白酶的表达水平和神经细胞粘附分子已被提议作为垂体肿瘤侵袭的预测，根据在其他恶性肿瘤确定的知识为细胞侵袭。然而，大多数这些标记物被证明对于可靠地预测临床侵袭性是低效的，因为它们基于间接方法，例如免疫组织化学。因此，如果能够准确预测细胞侵袭，那么缺氧与常氧反应的体外研究可能具有临床相关性。

在这里，显示缺氧刺激人类无功能垂体瘤细胞侵入体外底物，与层粘连蛋白表达增加有关。在这些条件下，需要进一步的工作来评估细胞外基质组分和细胞信号传导之间的特异性相互作用，将这项工作扩展到培养的人垂体腺瘤细胞中特别有用。然而，目前的工作为良性垂体腺瘤的侵袭性提供了新的见解，并可能成为新的抑制疗法的基础。