肢端肥大症是生长激素分泌过多的状态，最常见的原因是生长激素分泌型垂体腺瘤。未经处理的肢端肥大症引起深刻的心血管、肺、内分泌、肾和肿瘤的发病率，缩短显著寿命。肢端肥大症共识声明将治疗目标定义为使生长激素和胰岛素样生长因子水平正常化并预防肿瘤生长; 如果生化控制就可以实现，肢端肥大症患者有其特定的疾病发病率和死亡率的风险降低到一般人群的。

诊断后，典型分泌型垂体腺瘤的治疗基于成像和临床特征。患者应该接受多学科团队的护理，包括神经内分泌学家，神经外科医生，放射肿瘤学家和神经放射学家。手术是主要的治疗选择时可行。手术提供了在患者的微腺瘤或无创大腺瘤。如果禁忌手术，可在选定的患者中考虑术前生长抑素受体配体治疗。在大多数医学治疗的病例中，辅助药物治疗通常在术后开始，此时不能实现生化缓解。如果标准的一线和二线治疗失败，可以在选定的患者中使用放射外科和其他辅助医学疗法。

虽然大多数肢端肥大症患者使用这种完善的治疗算法得到充分治疗，但分泌型垂体腺瘤的一部分显示出“侵略性”行为，生化治愈率较低，长期预后较差。在此背景下，“攻击性”是一种常用的，但不精确定义的术语通常指的是如预期到适当的治疗方案。由于该术语尚未得到充分界定，因此很难确定侵袭性分泌型垂体腺瘤患病率的估计值。虽然它们的异构基团，“攻击性” 分泌型垂体腺瘤通常是具有相对不良临床结果。特别是，患者侵入分泌型垂体腺瘤是那些不太可能实现生化缓解以下标准治疗，导致增加的长期死亡率的病人相比，具有非侵袭性肿瘤。但是，这些报告受到关于攻击性行为定义的非统一方法和分类模式的限制。就本次审查而言，已根据以下方面定义了侵袭性肢端肥大症：

· 临床特征以肿瘤侵袭性为特征，尽管治疗仍然逐渐增大，并且对药物治疗有抵抗力。

· 影像学特征包括鞍外侵袭性。

· 组织病理学特征包括非典型垂体肿瘤的特征。

虽然这可能无法捕获侵略性的所有元素或预测因素，但此工作定义将有助于构建以下分析。在本文中回顾了目前针对侵袭性分泌型垂体腺瘤的医学，手术和放射治疗方案，试图解决侵袭性分泌型垂体腺瘤的定义，并评估攻击性行为的潜在遗传和组织学预测因子。

尽管手术切除分泌型垂体腺瘤已成为治疗数十年的主要手段，但侵袭性分泌型垂体瘤仍然是一项持续的外科手术挑战。在一般情况下，手术治疗可以包括微观或内镜经蝶手术，或开放开颅。方法的考虑取决于肿瘤大小和生长模式，解剖学特征，例如鞍和窦形态，以及过去的手术史。对于更具侵袭性的肿瘤通常是这种情况，联合方法可用于更大和更具挑战性的病变。与治疗侵袭性较小的促性腺激素一样，侵袭性肿瘤手术的目标是减少视神经器官和脑垂体，但是当手术后缓解的机会很低时，可以主要关注肿瘤切除和优化潜在的放射外科目标。正如预期的那样，分泌型垂体腺瘤的切除程度与生长激素水平的降低和生化治愈率的提高有关。

尽管生化缓解被手术典型生长激素分泌腺瘤后往往实现，单纯手术侵略性分泌型垂体腺瘤通常不会导致等效的生化或成像成功率。术前几个因素预测不太有利的固化速率，包括年轻的年龄，基本上升高的术前生长激素水平，和直径≥15毫米。患有巨大肿瘤的患者特别不易接受总切除，并且由于高的鞍外延伸率，很少有成像或生化治疗。更积极的手术技术，如切除海绵窦内侧壁和海绵窦内的肿瘤切除，可以提高生化缓解率。然而，海绵窦内的操作会伴随颈动脉和颅神经损伤的风险，应谨慎进行。

此外，侵略性分泌型垂体腺瘤表明必须考虑特定的鞍外延伸模式。与其他垂体腺瘤亚型不同，腓骨下侵犯是分泌型垂体腺瘤中最常见的鞍外延伸方向，术前磁共振成像常见于鞍底和斜坡的侵蚀。一些研究报道脐内扩展率较低，并且该亚组内没有非典型垂体腺瘤。

手术带来了既定的发病风险。对患者进行全面的术前评估非常重要，因为肢端肥大症患者可能存在气管插管和全身麻醉的相对禁忌症，包括心肺疾病，术前功能状态差或显着的气道水肿。经蝶窦入路确定了鼻腔鼻窦并发症和脑脊液漏的发生率，特别是在需要扩大内镜手术的较大病变中。内分泌症的发病率，包括尿崩症和垂体功能低下，也可见。手术后30天内死亡率很少。在日益有效的辅助或术前医疗和放射外科治疗的背景下，应考虑手术风险和益处的明智平衡。

由于侵袭性分泌型垂体腺瘤的手术通常无法实现生化治疗，因此患者通常接受辅助药物治疗。最常见的医学疗法针对分泌型垂体腺瘤生长和信号传导的分子途径。

最常见的靶向治疗集中于生长抑素受体，因为95%的分泌型垂体腺瘤表达生长抑素受体或生长抑素受体。奥曲肽和兰瑞肽是目前使用的两种生长抑素受体配体，对生长抑素受体 2具有高亲和力，对生长抑素受体具有较低的亲和力，并且激活抑制生长激素产生的信号传导途径。尽管在生长抑素受体配体的几个前瞻性和回顾性报告在肢端肥大症使用报道的临床反应显著变化，约55%的平均生化缓解率有报道用长效奥曲肽或兰瑞肽治疗。然而，最近的前瞻性试验，包括接受从头治疗的许多受试者，表现出较低的反应率仅为17-41%。实际上，10%的患者被认为是完全在临床上的第一代生长抑素受体配体。尽管在响应此变化中，奥曲肽或兰瑞肽标准生长抑素受体配体疗法仍然被认为是一线药物治疗侵袭性由于它们在大多数情况下。在生长抑素受体配体抗性分泌型垂体腺瘤的情况下，可考虑使用帕瑞肽治疗。与第一代生长抑素受体配体相比，垂体腺瘤对生长抑素受体 5具有更高的亲和力并且对生长抑素受体和生长抑素受体 3具有额外的亲和力，同时保持对生长抑素受体高亲和力因此在具有非典型生长抑素受体表达的肿瘤中可能更有效。

由于多巴胺受体通常在分泌型垂体腺瘤中表达，多巴胺激动剂如卡麦角林可用于具有轻度临床活动性疾病的患者用生长抑素受体配体疗法治疗。卡麦角林单药治疗已显示34%的患者正常化，多巴胺激动剂/生长抑素受体配体联合治疗可作为耐药性分泌型垂体腺瘤的一种选择，轻度临床疾病或轻度升高，尽管最大生长抑素受体配体治疗。值得注意的是，与高催乳素血症相比，肢端肥大症治疗中使用显着更高剂量的多巴胺激动剂，并且有效结果通常仅见于轻度抵抗，而不是在肢端肥大症更具侵袭性的情况下。

培维索孟是生长激素受体拮抗剂，可阻断外周类胰岛素一号增长因子的产生，并已被证明在治疗对手术和生长抑素受体配体治疗有抵抗力的肢端肥大症方面非常成功，在58-97%的耐药病例中类胰岛素一号增长因子正常化与组合生长抑素受体配体-培维索孟治疗。尽管对培维索孟治疗后肿瘤扩大的担忧已经存在，但较新的研究表明对肿瘤体积的影响微乎其微。然而，不推荐治疗具有侵袭性特征或可证实生长的侵袭性肿瘤，使用培维索孟单药治疗。此外，在胰岛素抵抗和肢端肥大症心肌病的改善，常出现于更积极的肢端肥大症的临床表现，已经报道了与培维索孟。

在术前环境中施用生长抑素受体配体是另一种治疗侵袭性分泌型垂体腺瘤的新策略。在一项前瞻性随机试验中，在接受术前奥曲肽治疗6个月的患者中，45%的患者术后治愈，而前期手术治疗的患者为23%; 主要表现在治疗大腺瘤的好处，需要建立长期结果。

最后，已经在侵袭性垂体腺瘤和癌的情况下研究了诸如替莫唑胺的化学治疗剂。尽管其在分泌型垂体腺瘤中的应用尚未得到很好的研究，但已报道在先前手术，放疗和药物治疗的侵袭性腺瘤和癌中可变效力。有报道称成功使用耐药病例。最近的一项试验证明替莫唑胺仍然是分泌型垂体腺瘤手术，联合药物治疗和放射治疗失败的可行选择，并且在缺乏甲基转移酶表达的肿瘤中似乎更有效。

总之，侵袭性分泌型垂体腺瘤的医学管理方法可能首先涉及术前生长抑素受体配体疗法的考虑，但尚未确定该方法的功效的长期改善。手术后，可提供多种医疗选择，包括卡博格林-RL联合治疗，轻度生化耐药，帕瑞肽治疗第一代生长抑素受体配体药物，生长抑素受体配体联合治疗。最后，对于手术，放射和联合药物治疗失败的病例，应考虑使用替莫唑胺，特别是在缺乏甲基转移酶表达的腺瘤或癌中。

分泌型垂体腺瘤的辐射可分为分次，常规外照射放疗和单次或大分割立体定向放射外科。常规外照射放疗被认为是有限的好处为分泌型垂体腺瘤，长达7年，垂体功能低下的高利率。因此，当不能使用其他技术时，常规外照射放疗目前服务于后备疗法。

利用光子或质子束疗法的新型靶向立体定向放射外科技术有望成为积极的分泌型垂体腺瘤。与分次常规外照射放疗不同，放射外科通常在一次治疗中给予治疗剂量并且比常规外照射放疗更早地实现生化缓解。虽然关于侵略性分泌型垂体腺瘤存在没有具体的数据，放射外科在肢端肥大症是一贯据报道，在患者肿瘤优异的控制率与本身含有耐火功率放大器。根据荟萃分析，放射外科后生化缓解率变化，各个病例系列的发生率差异很大。具有较高的前辐射水平的患者不太可能达到缓解，而接受最大剂量的患者更有可能达到缓解。值得注意的是，在放射外科的4-8周内使用生长抑素受体配体药物可能会因药物对肿瘤细胞周期的影响而降低缓解率。在一项比较放射外科和常规外照射放疗的荟萃分析中，放射外科导致治疗后类胰岛素一号增长因子水平降低，治疗后垂体功能减退率降低，但生化缓解的差异未达到统计学意义。

任何基于电离辐射的治疗的一个共同关注点是治疗后并发症。放射外科后治疗后视力变化很少见，但对于光学仪器3毫米范围内的病变，应考虑采用多区段分割放射外科。据报道，中枢神经系统放射后随访30年的患者中继发恶性肿瘤的发生率高达3%。虽然一些作者认为放射外科可能降低继发性恶性肿瘤的风险，不存在接受放射外科的患者的扩展随访数据，并且不能进行直接比较。

积极的分泌型垂体腺瘤代表肢端肥大症的持续临床挑战。手术治疗虽然通常是主要的治疗方法，但作为一种独立治疗方法，对于侵袭性分泌型垂体腺瘤患者可能效果较差。辅助和术前医学治疗在治疗这种疾病方面变得越来越重要。放射外科是侵袭性分泌型垂体腺瘤的重要辅助治疗，但必须在医学和外科治疗的基础上精心策划。对于患者风险分层而言，更明确的术语“侵略性”及其与非典型垂体腺瘤标准的关系可能是有益的。除现有病理学标准外，研究人员还根据术前临床和影像学检查结果描述了一系列标准，这些标准可将侵袭性分泌型垂体腺瘤与现有的世界卫生组织非典型腺瘤类别联系起来。